光皮肤病是一类由紫外线直接或间接诱发的皮肤病，我国有光皮肤患者3亿多。主要包括光老化、炎症性光皮肤病及皮肤肿瘤等。云南地处高原，紫外线照射时间长、强度大，光皮肤病发病率显著高于全国，严重影响患者身心健康。皮肤鳞状细胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC）是起源于角质形成细胞的皮肤恶性肿瘤，发病率占所有皮肤恶性肿瘤的20%以上，也是除恶性黑色素瘤外最具侵袭性生长能力的皮肤恶性肿瘤。长期紫外线辐射（ultraviolet, UV）可诱导皮肤癌前病变—光线性角化病(actinic keratosis，AK)转化为皮肤鳞癌。晚期皮肤鳞癌治疗难度大，死亡率高。揭示皮肤鳞癌的发生发展机制对其早期诊断和治疗、降低死亡率至关重要。
该研究基于单细胞转录组测序技术，样本全面涵盖了皮肤鳞癌的临床发展时期，首次同时绘制了光线性角化病、原位皮肤鳞癌与侵袭性皮肤鳞癌的单细胞图谱（图1），发现皮肤鳞癌具有显著的肿瘤异质性，在原位皮肤鳞癌和侵袭性皮肤鳞癌中鉴定出了关键的恶性细胞亚群，并首次在原位皮肤鳞癌中发现了CNV较为显著的Basal-SCCIS-tumor亚群，相对于其他细胞亚群，其表现出更高的恶性程度，具有较强复制能力和迁移潜力，可能在皮肤鳞癌的早期进展过程中发挥关键作用（图2）。通过对光线性角化病与皮肤鳞癌的关键细胞亚群的比较分析，鉴定出了MAGEA4、ITGA6、LGALS1、IFITM3等一组与肿瘤发生、发展密切相关的重要基因，并在组织水平与细胞水平进行了关键基因的表达、定位及功能验证。
图1 AK与cSCC单细胞转录组图谱绘制
图2 原位皮肤鳞癌恶性基底细胞亚群鉴定
皮肤鳞癌的进展不仅与角质细胞的癌变有关，还与皮肤微环境的改变密切相关。研究者通过对皮肤鳞癌肿瘤微环境中的淋巴细胞、树突状细胞、成纤维细胞等进行重聚类，系统描绘了皮肤鳞癌肿瘤微环境细胞图谱（图3）。细胞通讯分析发现随着皮肤鳞癌恶性程度升高，细胞间的相互作用显著增强。其中基底细胞Basal1和Basal2有较强的输入信号，成纤维细胞Fib1和Fib2有较强的输出信号。与对应的正常样本相比，低分化皮肤鳞癌中多种相互作用通路显著活跃，包括MHC-II，Laminin 和TNF等信号通路。
图3 皮肤鳞癌免疫微环境及细胞通讯分析
该研究的发现对深入认识光线性角化病与皮肤鳞癌的细胞异质性、肿瘤微环境，揭示光线性角化病向皮肤鳞癌发生发展的机制具有重要意义，为皮肤鳞癌的早期监测、早期干预及研发防治光线性角化病向皮肤鳞癌转化新产品、新药物提供了重要的理论支撑。
