近日，国际学术期刊《Advanced Science》（中国科学院JCR大类一区TOP，IF=14.1）在线发表了题为“Nickel-Catalyzed Three-Component Difluoroalkylation-Amination for the Direct Access to Anti-Inflammatory β-Difluoroalkyl Amines”的研究论文。
含氟烷基胺是药物分子中极具价值的优势骨架，但高效的一步合成方法长期存在技术瓶颈。针对上述问题，昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室刘丹丹教授研究团队利用烯酰胺、氯代二氟乙酰胺和亲电胺化试剂三类底物，建立了镍催化的三组分还原串联反应，可通过一步反应同时形成C-C键和C(sp3)-N键，直接合成β-二氟烷基胺类化合物。该方法条件温和、操作简便，底物兼容多种氨基酸和上市药物衍生片段，官能团耐受度优异，代表性产物还可实现克级制备。团队结合控制实验、DFT理论计算阐明独特SH2型成键反应机理，为廉价金属催化构建含氟胺类化合物提供新思路，为新型含氟药物分子的设计和筛选提供了更丰富的化学空间。
研究进一步完成产物生物活性评价，抗炎实验表明，代表性β-二氟烷基胺化合物4q具有优良的体内外抗炎活性。在LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞炎症模型中抗炎IC50为0.54 μM，细胞毒性IC50为577.2 μM，选择指数达到1069；二甲苯致小鼠耳廓肿胀模型中，同等剂量下肿胀抑制率76.78%，优于阳性对照地塞米松（64.20%）。本研究为新型抗炎小分子药物开发提供先导结构与合成工具。
昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室为该论文第一单位。药学院徐畅副教授、2023级药学专业硕士研究生马芳婷和2025级药物化学专业博士研究生丁凡为论文共同第一作者，何思钰讲师和刘丹丹教授为共同通讯作者。教育部云南高等研究院和中国科学院上海有机化学研究所协助了该研究。该研究获得国家自然科学基金、云南省兴滇英才支持计划、云南省基础研究计划、云南省教育厅创新团队、昆明医科大学一流学科团队的支持。
